Três anos se passaram desde que Crash Bandicoot derrotou Cortex, que conseguiu sobreviver aterrando em um wasteland antárctico com Uka Uka. A dupla desagradável acabou congelada em um bloco de gelo e se afastou no oceano, com seu destino permanecendo obscuro até agora. Quando Cortex descongela, ele decide se livrar do bandicoot de uma vez por todas.

De volta a N. Sanity Island, a irmã de Crash, Coco, está feliz em perseguir uma borboleta, sem saber que ela está sendo vigiada. Escondido atrás de uma árvore, Cortex aturde Coco com sua arma de raio e começa a primeira fase em seu novo plano. Cortex se disfarça como Coco e encontra-se com Crash não logo depois, que parece não ter idéia do que está acontecendo.

Atraindo Crash em uma armadilha, Cortex logo revela sua verdadeira identidade para ele e mais uma vez planeja ter sua vingança contra o marsupial. Depois de uma tentativa fracassada de derrubá-lo com uma versão gigante e mecânica de Crash, Cortex e seu arqui-inimigo caem em uma caverna subterrânea, onde Cortex finalmente se encaixa e assume o Crash em uma luta de punho fechado. Quando finalmente saem da caverna, eles são recebidos com um par de criaturas semelhantes a pássaros que saem de uma fenda.

Eles se apresentam como os Gêmeos Malignos e mencionam que vão destruir a ilha, começando com Crash e Cortex. Depois de uma demonstração rápida de seu poder imenso e um cérebro demais retirado da cabeça de Cortex, o médico é forçado a cooperar com Crash para ficar em uma peça.

Quem são exatamente os gêmeos do mal? Por que eles odeiam Cortex tanto? Eles não vão gostar, mas para encontrar as respostas a essas perguntas, o médico eo bandicoot vão ter que trabalhar juntos em face de um mal maior.

N. Sanity Island

N. Sanity Island
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Jungle Bungle
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Cortex / Mecha-Bandicoot (Boss)
 
Cavern Catastrophe
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Totem Hokum
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Tikimon (Boss)
 

Iceberg Lab

Iceberg Lab
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Ice Climb
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Uka Uka (Boss)
 
Slip Slide Ice-Capades
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High Seas Hi-jinks
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Henchmania (Boss)
 

Academy of Evil

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Boiler Room Doom
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Dingodile (Boss)
 
Classroom Chaos
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Rooftop Rampage
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Madame Amberly (Boss)
 

Twinsanity Island

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Rock-Slide Rumble
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Bandicoot Pursuit
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Ant Agony
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The Evil Twins (Boss)